Ce nom provient de la «Vallis Clausa», la vallée close d'où sort la Fontaine de Vaucluse.

Pour désigner ce département, la forme courante est «département de Vaucluse». En revanche, la forme reconnue par le CNIG est «département du Vaucluse».

En effet le département tient son nom du village du même nom, Vaucluse, qui s'appelle aujourd'hui Fontaine-de-Vaucluse. Le village lui-même doit son nom à une profonde vallée très pittoresque, Vaucluse (étymologiquement vallée close: Vallis Clausa en latin).

Afin de faciliter le fonctionnement institutionnel, cette commune est dénommée officiellement «Fontaine-de-Vaucluse» depuis 1945.

Le nom du département lui a été attribué après le rattachement à la France du Comtat Venaissin et de l'État pontifical d'Avignon. L'Assemblée Nationale, par deux fois les 27 août et 20novembre1790 avait refusé de décréter leur annexion. Les «patriotes» des deux états pontificaux élurent leurs représentants qui se rassemblèrent à Bédarrides, dans l'église Saint-Laurent, le 18août1791 et ils votèrent leur rattachement à la France à une forte majorité puisque le décompte des mandats s'éleva à 101046 voix favorables sur un total de 152919.

Cet acte est considéré comme le premier exprimant le «droit des peuples à disposer d'eux-mêmes». Le 14 septembre, mise devant le fait accompli, la  Constituante proclama que les États d'Avignon et du Comtat faisaient désormais «partie intégrante de l'Empire français».